Tra le nuvole, Ryan Bingham (Clooney) si sente spuntare le ali. Questo frequent flyer intrattiene la sua passione per il volo passando da un aereo all’altro. Un’attività che lo rende felice e che è resa possibile dalla sua professione. Un lavoro certo ingrato e poco popolare il suo, che consiste nel recarsi in imprese ai quattro angoli degli Stati-Uniti pour annunciare a questo o quel collaboratore che sarà licenziato, con tatto se possibile. Ryan ha una sola ambizione : essere il primo frequent flyer a sorpassare la mitica soglia di 10 milioni di miglia. Grazie ai suoi spostamenti, un giorno incontra la sua anima gemella. Alex (Vera Farmiga), una frequent flyer come lui, è una donna d’affari con una netta inclinazione per gli amori furtivi consumati negli hotel ("Think of me as yourself, only with a vagina.").